由於目前台灣市面上所有肉毒的有效成分為同一個蛋白片段，所以效果取決於有效劑量與施打技術。也就是說若萃取過程部分有效劑量被破壞(inactivate)則會降低效果增加抗藥性的機會。另外對於療效沒有幫助的複合蛋白也應景儘量移除以免增加免疫反應既而增加抗藥性的可能。
由德國Merz莫氏大藥廠生產「天使肉毒」Xeomin(淨優明)，採取獨家專利XTRACT淨化技術，是全球唯一純淨萃取、不含複合性蛋白的A型肉毒桿菌素產品，能減少免疫反應與抗體產生的風險，避免因反覆施打產生效果逐漸遞減或治療無效的狀況發生。
引起肉毒抗藥性的元兇：複合蛋白雜質人體會製造中和肉毒桿菌素的抗體，若是肉毒桿菌素產品含有複合蛋白等雜質，長期累計或單次高劑量施打容易產生抗體繼而出現抗藥性，導致多次療程後效果不彰甚至沒有效果。 在製程中，大部分的A型肉毒都含有不同程度的雜質 (複合蛋白、細菌DNA污染物等)。肉毒桿菌中的雜質會增加激活免疫系統的風險，引致產生中和抗體，在肉毒桿菌素還來不及作用的就被抗體中和破壞，以致治療效果降低或失敗。
當患者注射肉毒桿菌毒素時，這個外來蛋白質片段便扮演抗原刺激身體，免疫系統就會去辨識它，反覆或大量的刺激最後會被記憶起來，變成的破壞肉毒的長期IgG抗體。 屆時病患打了再多的的劑量，還未作用就被抗體中和了大半，因此很多病患會發現：即便是是同個醫師用同樣的施打方式打同的部位與使用同品牌肉毒與劑量，效價與持續時間變差變短甚至完全無效。 抗藥初始症狀多半是提早失去效果，比如一開始可以維持四到六個月，後來發現三個月皺紋都跑出來了，有效週期逐漸縮短，甚至初始的效果越變越差，這就是明顯的抗藥性產生。 一旦產生抗藥性就麻煩了，即使等待很長一段時間 (2-8年以上)，也不見得能恢復應有的效果。
文獻上指出發生率小於0.5%，但是臨床上常常觀察到有抗藥性的現象。即便發生率只有0.5%仍代表每200個人會有一個人發生。 不同肉毒品牌的純度不同以至於抗原刺激不同，有幾個大規模的研究指出：只打天使肉毒 (Xeomin) 的患者發生抗藥性的人數幾乎是零。 傳統的肉毒桿菌毒素 Botox / Dysport (複合式蛋白); 高劑量 / 短週期施打 / 無效肉毒蛋白 與複合蛋白的施打可能產生抗體，繼而出現抗藥性
